The Third mantém a mistura de ação em terceira pessoa e sequências de condução em mundo aberto, um formato de guerra urbana que é tradicional na série Saints Row. O jogador, como o líder da Third Street Saints, pode explorar a cidade de Steelport, realizando missões principais para o progresso da história do jogo e missões secundárias. Estas missões secundárias incluem atividades, mini-jogos iniciadas em vários pontos no mundo do jogo, fortalezas, bases de gangues rivais que podem ser tomadas para controlar mais de uma seção de Steelport e; Flashpoints, guerra de gangues. A conclusão com êxito das missões pode o jogador ganhar dinheiro, armas, carros e respeito de gangue. Nos anteriores jogos Saints Row utilizava-se o respeito como uma maneira de desbloquear missões da história; o respeito emThe Third usa-se como pontos de experiência que o jogador pode então usar para melhorar atributos específicos de seu caráter, tais como habilidades de combate corpo a corpo ou armas de fogo. Um sistema de nivelamento é introduzido, e o jogador seleciona esses atributos, ou "benefícios", cada vez que o personagem do jogador é sobe no nivel. O dinheiro pode ser usado para comprar itens de vestuário, armas e carros, ou pode ser usado para atualizar as armas e os carros com características únicas, como a adição de escopos ou barris extra para uma arma, que são então armazenados no arsenal do jogador. Dinheiro também pode ser usado para atualizar o gangue Saints, personalizar a sua aparência, roupas, e sede. O sistema "Initiation Station", permite aos jogadores carregar suas personagem criadas para a comunidade on-line de The Third, e baixar criações de outros jogadores para usar no seu jogo. Dentro do The Third, o jogador pode definir até quatro estilos de aparência diferentes para o seu gangue. Finalmente, o dinheiro também é usado para compra de lojas e outras propriedades dentro de Steelport, que por sua vez, irá tornar-se um fluxo estável de renda para o grupo ao longo do tempo. Ao completar algumas missões, o jogador pode ser dada uma escolha de opções para finalizar a missão. Por exemplo, eles podem optar por destruir o barco de um gang rival, incluindo as prostitutas a bordo, ou em vez capturá-lo, e enviar as prostitutas para a sede dos Saints para elevar o moral da turma. Em outro caso, o jogador tem a opção de usar uma bomba gigantesca para demolir um dos arranha-céus na cidade, embora eles vão ganhar um grande respeito pela acção, que irá alterar o horizonte da cidade para o resto do jogo e causar as personagens não-jogáveis a reagir de forma diferente para com os Saints, deixando de pé a construção permite que seja usado como uma sede para o Saints. Novas atividades foram introduzidas ao lado de muitos dos anteriores.

Á pós ter derrotado os gangues rivais de Stilwater no final de Saints Row 2 e derrubado a influência da Corporação Ultor, os Saints se transformaram em superstars nacionais, e têm sua própria bebida energética, linha de roupa, e um clube de fãs. Eles têm como alvo um banco, na tentativa de transportar por meio aéreo o cofre, mas o alarme alerta a policia de Stilwater e os Saints são detidos. Na prisão, eles aprendem que o banco que tentaram roubar era propriedade de uma organização criminosa internacional enorme chamada Syndicate, liderada por Phillipe Loren. Depois de subornar a polícia, o Syndicate capturar o líder dos Saints, Johnny Gat, e Shaundi para tentar negociar um plano de negócios com eles, a bordo do jato particular de Loren. Enquanto em voo, Loren diz que eles terão permissão para viver se eles entregarem mais de dois terços de seu território em Stilwater. O líder dos Saints rejeita a oferta, e um tiroteio irrompe, com o líder dos Saints e Shaundi a escapar do jato, enquanto Johnny Gat retém os seus inimigos para comprar-lhes tempo. Johnny Gat não sobrevive.

Imagem de Steelport, cidade fictícia onde se desenrola a acção de Saints Row: The Third.Com Syndicate em pleno controle de Stilwater, Saints deslocam-se até a cidade de Steelport. Pierce é instruído a permanecer em Stilwater para garantir que tudo corra bem. Steelport é uma cidade que foi criada para fábricas e floresceu com um planeamento deficiente, desde que sofreu de insuficiência econômica, contrastando com o glamour de Stilwater. O Syndicate já começou a tomar o controle de algumas partes do Steelport, com foco em mercadorias e jogos de azar. Para estender seu alcance, o Syndicate tinha dividido o seu controle da cidade através de três gangues. Os The Morning Star, liderado por Loren diretamente, normalmente são os homens europeus com gosto impecável que vendem armas. O Killbane lutador mexicano controla os Luchadores, que lidam com jogos de azar e contrabando de drogas. Os Deckers, liderados por Matt Miller, hacktivista, são gênios de computador, e lavagem de dinheiro. Os Saints vêem a oportunidade de assumir o controle de Steelport desses grupos. Como a guerra entre as gangues se intensifica, o governo treinou a Unidade Especial Tático Anti-Gang (STAG), que tentará interromper qualquer atividade violenta efetuada pelos Saints ou pelos Syndicate.